Điều trị đích trong ung thư đại tràng là như nào? Có hữu hiệu không?

Điều trị đích là phương pháp điều trị phổ quát cho các trường hợp được chẩn đoán mắc ung thư đại tràng. Vậy điều trị đích trong ung thư đại tràng là như nào và có hữu hiệu ra sao? Trong bài viết dưới đây, thạc sĩ, bác sĩ Nguyễn Tiến Sỹ, khoa Ung Bướu, BVĐK Hưng Thịnh TP.HCM sẽ giải đáp chi tiết về phương pháp điều trị này.

điều trị đích trong ung thư đại tràng

Hiểu về liệu pháp điều trị đích trong ung thư đại tràng

Liệu pháp điều trị đích trong ung thư đại tràng là phương pháp sử dụng các loại thuốc nhắm vào các phân tử sự liên quan tới sự tiến triển và tăng sinh của u bướu, nhằm ngăn chặn sự tiến triển của tế bào ung thư. không không khác với hóa trị truyền thống là phương pháp nhắm vào bất kỳ tế bào nào đang phân chia nhanh – liệu pháp điều trị đích vận động 1 cách đặc hiệu nhằm can thiệp vào các gen và protein chuyên biệt của các tế bào ung thư. (1)

Nhờ tính đặc hiệu này, liệu pháp điều trị đích cho ung thư đại tràng thường gây ra ít tác dụng phụ nghiêm trọng so với hóa trị. với người chứng bệnh ung thư thời kỳ IV (thời kỳ cuối), liệu pháp này từng chứng minh hữu hiệu rõ ràng ở các thời kỳ sớm hơn, hữu hiệu của nó vẫn chưa được chứng minh.

điều trị đích nhắm mục tiêu tiêu diệt tế bào ung thư
Liệu pháp điều trị đích nhắm mục tiêu tiêu diệt tế bào ung thư theo nhiều cơ chế không không khác nhau

1. Cơ chế vận động

Cơ chế vận động của liệu pháp điều trị đích trong ung thư đại tràng là xác định và thâm nhập các mục tiêu cụ thể trong tế bào ung thư, đồng thời có thể phát hiện và ngăn chặn các tín hiệu thúc đẩy tế bào ung thư tiến triển. Những “mục tiêu” trong tế bào ung thư mà liệu pháp điều trị đích nhắm tới gồm có:

  • Sự xuất hiện quá mức của 1 loại protein cụ thể trên tế bào ung thư.
  • Một loại protein đặc biệt chỉ có ở tế bào ung thư và không xuất hiện ở tế bào thường thì.
  • 1 protein mắc phải đột biến (thay đổi) trên tế bào ung thư.
  • Những đột biến về gen (DNA) mà tế bào thường thì không có.

Tác dụng của liệu pháp điều trị đích có thể gồm có:

  • Ngăn chặn hoặc vô hiệu hóa các tín hiệu hóa học thúc đẩy sự tiến triển và phân chia của tế bào ung thư.
  • thế đổi các protein trong tế bào ung thư, dẫn tới quá trình tự hủy của tế bào.
  • Ức chế quá trình tạo mao mạch mới nuôi dưỡng tế bào ung thư.
  • Kích hoạt hệ thống miễn dịch để tiêu diệt tế bào ung thư.
  • Vận chuyển các hoạt chất độc tới tế bào ung thư mà không gây ra hại cho tế bào thường thì.

Các tác dụng này có thể tác động tới hữu hiệu của liệu pháp điều trị và các tác dụng phụ có thể gặp phải. Đặc biệt, những loại thuốc điều trị đích, như kháng thể đơn dòng, có thể vận động theo nhiều cách để kiểm soát tế bào ung thư và cũng có thể được xem là liệu pháp miễn dịch, do nguy cơ tăng cường hệ thống miễn dịch.

liệu pháp điều trị đích trong ung thư đại tràng là xác định và tấn công các mục tiêu cụ thể
Cơ chế vận động của liệu pháp điều trị đích trong ung thư đại tràng là xác định và thâm nhập các mục tiêu cụ thể trong tế bào ung thư

2. Ưu điểm

Ưu điểm lớn nhất của liệu pháp điều trị đích là nguy cơ nhắm mục tiêu và thâm nhập chuẩn xác các tế bào ung thư mà không gây ra hại tới các tế bào khỏe mạnh. Những ưu điểm nổi bật của phương pháp này gồm có: (2)

  • Độ chuẩn xác cao: liệu pháp điều trị đích chuẩn xác hơn so với các phương pháp truyền thống như hóa trị và xạ trị, vốn có nguy cơ gây ra tổn thương cho tế bào khỏe mạnh.
  • Ít tác dụng phụ hơn: do chỉ nhắm vào các tế bào ung thư cụ thể, liệu pháp điều trị đích thường gây ra ít tác dụng phụ và các tác dụng phụ này cũng nhẹ hơn so với các phương pháp điều trị ung thư không không khác.
  • hữu hiệu cao: trong một tỷ lệ, liệu pháp điều trị đích có thể tiến hành thu nhỏ u bướu và nâng cao tỷ lệ sống sót, đặc biệt hữu hiệu ở các trường hợp mang những đột biến gen nhất định.
  • nguy cơ phối hợp linh hoạt: liệu pháp điều trị đích có thể được phối hợp với các phương pháp không không khác như hóa trị hoặc liệu pháp miễn dịch, giúp cho tăng cường hữu hiệu điều trị.

3. Nhược điểm

đi kèm những ưu điểm, liệu pháp điều trị đích trong ung thư đại tràng cũng có những nhược điểm đáng lưu ý:

  • Kháng thuốc: tế bào ung thư có thể tiến triển nguy cơ kháng thuốc với liệu pháp điều trị đích, tiến hành suy giảm hữu hiệu của liệu pháp này theo thời gian.
  • Chỉ định sử dụng có lựa chọn lọc: không phải tất cả trường hợp mắc ung thư đại tràng đều được chỉ định dùng thuốc điều trị đích, do yêu cầu về các đặc tính di truyền cụ thể của u bướu.
  • Tác dụng phụ tiềm ẩn: mặc dù liệu pháp điều trị đích thường gây ra ít tác dụng phụ hơn, tuy nhiên vẫn có thể gây ra ra các phản ứng không xin muốn, như: mệt mỏi, phát ban da, hoặc vấn đề tiêu hóa.
  • Tương tác thuốc: liệu pháp điều trị đích có thể tương tác với các thuốc không không khác, tiềm ẩn nguy cơ gây ra ra tác dụng phụ mới hoặc tiến hành suy giảm hữu hiệu điều trị của cả 2 loại thuốc.
có thể xảy ra khi kết hợp liệu pháp đích với hóa trị
Tương tác thuốc có thể xảy ra khi phối hợp liệu pháp đích với hóa trị

4. Các loại thuốc điều trị đích trong ung thư đại tràng

Các loại thuốc điều trị đích cho ung thư đại tràng được phân loại theo các cơ chế nhắm vào các mục tiêu cụ thể, nhằm ức chế sự tiến triển của tế bào ung thư và ngăn chặn u bướu lan rộng: (3)

  • Thuốc ức chế VEGF: nhóm thuốc này ngăn chặn sự trở thành mao mạch mới bằng cách ức chế yếu tố tăng trưởng nội mô mao mạch (VEGF), hạn chế nguồn mang tới máu cho u bướu. Các hoạt chất ức chế VEGF như Bevacizumab (Avastin) và Ziv-aflibercept (Zaltrap) tiến hành suy giảm sự tiến triển của tế bào ung thư.
  • Thuốc ức chế VEGFR: nhắm vào thụ thể VEGF trên các tế bào mao mạch, các hoạt chất ức chế VEGFR như Ramucirumab (Cyramza) và Regorafenib (Stivarga) ngăn chặn sự trở thành mao mạch, từ đó suy giảm nguồn dinh dưỡng cho u bướu.
  • Thuốc ức chế EGFR: nhóm này ngăn chặn thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR), ức chế quá trình tăng sinh và tiến triển của tế bào ung thư. Các hoạt chất như Cetuximab (Erbitux) và Panitumumab (Vectibix) thường dùng trong điều trị ung thư đại tràng.
  • Thuốc ức chế HER2: các hoạt chất ức chế HER2, như Trastuzumab (Herceptin), Pertuzumab (Perjeta) và Tucatinib (Tukysa), nhắm vào thụ thể HER2, hạn chế tăng sinh tế bào ung thư ở các người chứng bệnh có triệu chứng HER2 cao. Lapatinib (Tykerb), hoạt chất ức chế kép HER2 và EGFR, cũng được sử dụng trong điều trị ung thư đại tràng. Fam-trastuzumab deruxtecan-nxki (Enhertu) phối hợp giữa hoạt chất ức chế HER2 và hóa trị để điều trị ung thư đại tràng.
  • Thuốc ức chế BRAF: các thuốc như Encorafenib (Braftovi) và Vemurafenib (Zelboraf) nhắm vào protein BRAF, giúp cho kiểm soát sự tiến triển của tế bào ung thư, đặc biệt ở người chứng bệnh có đột biến gen BRAF V600E. Thường phối hợp với thuốc ức chế MEK để tăng hữu hiệu.
  • Thuốc ức chế MEK: các hoạt chất như Binimetinib (Mektovi), Cobimetinib (Cotellic) và Trametinib (Mekinist) nhắm vào protein MEK1 và MEK2, tiến hành suy giảm sự tiến triển và nguy cơ sống sót của tế bào ung thư, thường phối hợp với thuốc ức chế BRAF.
  • hoạt chất ức chế TRK: nhắm vào các protein tổng hợp TRK gây ra ung thư, các hoạt chất ức chế TRK như Larotrectinib (Vitrakvi) và Entrectinib (Roxlytrek) ngăn chặn sự tiến triển của tế bào ung thư có gen NTRK không thường thì.
  • hoạt chất ức chế KRAS: các hoạt chất này, như Adagrasib (Krazati) và Sotorasib (Lumakras), khóa protein KRAS đột biến ở vị trí tắt, tiến hành suy giảm sự tiến triển tế bào ung thư. Adagrasib phối hợp với cetuximab từng được Cục quản lý thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) chỉ định trị liệu đột phá cho đột biến KRAS G12C.
  • Thuốc ức chế PIK3CA: thuốc như Alpelisib (Piqray) ngăn chặn protein PIK3CA đột biến, 1 yếu tố quan trọng trong kiểm soát sự tiến triển và di chuyển của tế bào ung thư. Alpelisib hiện từng được phê duyệt cho ung thư vú có đột biến PIK3CA và đang trong thử nghiệm với ung thư đại trực tràng.

Những liệu pháp này nhắm vào các phân tử cụ thể trong tế bào ung thư, giúp cho ngăn chặn sự tiến triển và di căn của chứng bệnh.

sub kênh tiêu hóa tâm anh
loại thuốc điều trị đích cho ung thư đại tràng nhắm vào các mục tiêu cụ thể (2)
Các loại thuốc điều trị đích cho ung thư đại tràng nhắm vào các mục tiêu cụ thể, nhằm ức chế sự tiến triển của tế bào ung thư và ngăn chặn u bướu lan rộng

Quá trình điều trị bằng liệu pháp đích

Quá trình điều trị bằng liệu pháp đích được dùng tùy theo từng trường hợp cụ thể. Bác sĩ sẽ chỉ định thuốc nhắm vào các gen hoặc protein đặc hiệu có trong tế bào ung thư, sự liên quan tới sự tiến triển của u bướu. tất cả các loại thuốc điều trị đích có cấu trúc phân tử nhỏ, dễ thực hiện hấp thụ qua đường uống. Trong khi đó, các thuốc điều trị đích kiểu kháng thể đơn dòng sẽ được đưa vào cơ thể qua đường truyền tĩnh mạch. (4)

Liệu pháp nhắm trúng đích do bác sĩ chuyên khoa Ung Bướu chỉ định. Phương pháp này có thể được sử dụng đơn lẻ hoặc phối hợp với hóa trị. những loại thuốc điều trị đích được sử dụng theo chu kỳ, với các thời kỳ nghỉ ngơi giữa các đợt điều trị, trong khi những thuốc không không khác được sử dụng hàng ngày mà không cần phải nghỉ.

khám ung thư miễn phí

quy trình điều trị cho mỗi trường hợp mắc ung thư đại tràng thường sẽ chỉ rõ loại thuốc, liều số lượng và tần suất sử dụng. Tuy nhiên, bác sĩ có thể điều chỉnh quy trình điều trị sao cho phù hợp với tình trạng cụ thể của người chứng bệnh. Liệu pháp điều trị đích có thể được thực hiện theo nhiều phương thức không không khác nhau:

  • Dưới kiểu viên nén hoặc viên nang uống.
  • Dưới kiểu truyền tĩnh mạch (IV) qua ống nhỏ giọt ở cánh tay hoặc qua 1 cổng (thiết mắc phải cấy dưới da ngực hoặc cánh tay).
  • Dưới kiểu tiêm dưới da.

Khi liệu pháp điều trị đích được dùng dưới kiểu tiêm, truyền, một tỷ lệ có thể gặp phản ứng trong hoặc vài giờ sau khi truyền thuốc. Do đó, người chứng bệnh cần phải được theo dõi và có thể sử dụng thuốc hỗ trợ để ngăn ngừa phản ứng.

Phản ứng thường gặp nhất là ở lần truyền đầu tiên, nên quá trình truyền có thể được tiến hành muộn lại so với các lần điều trị sau. Thời gian dùng liệu pháp điều trị đích tùy thuộc vào mục tiêu điều trị, tình trạng đáp ứng của chứng bệnh và các tác dụng phụ có thể xảy ra. Trong nhiều trường hợp, thuốc điều trị đích kiểu viên nén hoặc viên nang cần phải được sử dụng hàng ngày trong nhiều tháng hoặc thậm chí nhiều năm.

liệu pháp đích được sản xuất dưới dạng viên nén
Thuốc điều trị trong liệu pháp đích được sản xuất dưới kiểu viên nén, viên nang, truyền tĩnh mạch hoặc tiêm dưới da

Tác dụng phụ khi điều trị trúng đích trong ung thư đại tràng

Tác dụng phụ khi điều trị đích trong ung thư đại tràng là những phản ứng không xin muốn. Một trong những tác dụng phụ phổ quát nhất là các vấn đề về da như: phát ban, mẩn đỏ, ngứa ngáy hoặc da khô. đôi lúc, người chứng bệnh cũng gặp phải tình trạng móng tay và móng chân yếu, dễ gãy, thậm chí viêm loét miệng. Ngoài ra, nhiều người chứng bệnh sẽ cảm xuất hiện mệt mỏi, thiếu năng số lượng, tiến hành tác động tới nguy cơ thực hiện các vận động hàng ngày.

những thuốc điều trị đích cũng có thể gây ra ra các vấn đề về tiêu hóa, gồm có tiêu chảy, táo bón, buồn nôn hoặc suy giảm cảm giác thèm ăn. Tăng huyết áp là tác dụng phụ không không khác cần phải được theo dõi, vì những loại thuốc có thể tiến hành huyết áp tăng cao, nên cần phải kiểm tra huyết áp thường xuyên. Ngoài ra, liệu pháp điều trị đích có thể tác động tới tác dụng gan, dẫn tới sự gia tăng các enzyme gan trong máu, thậm chí vàng da. Các tác dụng phụ này đôi lúc không được nhận xuất hiện ngay lập tức tuy nhiên có thể tác động nghiêm trọng tới sức khỏe lâu dài.

Liệu pháp điều trị đích cũng có thể tiến hành suy yếu hệ miễn dịch, khiến cho cơ thể dễ mắc phải nhiễm trùng hơn. Điều này là do những thuốc tiến hành suy giảm nguy cơ miễn dịch của cơ thể trong việc ngăn ngừa các tác nhân gây ra chứng bệnh. Người chứng bệnh có thể phải đối mặt với nguy cơ nhiễm trùng gia tăng, đặc biệt trong thời kỳ điều trị nhiều ngày. những loại thuốc còn gây ra ra tác dụng phụ sự liên quan tới tim mạch, như suy tim hoặc các vấn đề về nhịp tim.

Trong một tỷ lệ, việc sử dụng thuốc ức chế VEGF (nhóm thuốc điều trị đích giúp cho ngừng sự trở thành mao mạch mới để nuôi dưỡng u bướu) có thể gặp phải tình trạng huyết khối hoặc ra máu. Điều này gây ra ra các vấn đề nghiêm trọng, nên cần phải theo dõi chặt chẽ trong suốt quá trình điều trị. Mặc dù các tác dụng phụ của liệu pháp điều trị đích trong ung thư đại tràng thường ít nghiêm trọng hơn so với hóa trị, tuy nhiên người chứng bệnh vẫn cần phải được theo dõi thường xuyên để quản lý những tác dụng không xin muốn và giữ gìn hữu hiệu điều trị tối ưu.

tác dụng thường gặp khi áp dụng điều trị đích trong ung thư đại tràng
Dị ứng da, mẩn đỏ, da nhạy cảm, khô, rát,… là tác dụng thường gặp khi dùng điều trị đích trong ung thư đại tràng

phối hợp liệu pháp điều trị đích với các phương pháp điều trị không không khác

phối hợp liệu pháp điều trị đích với các phương pháp điều trị không không khác từng trở thành 1 chiến lược quan trọng trong việc điều trị ung thư đại tràng, nhằm tăng cường hữu hiệu điều trị và tránh nguy cơ tái phát chứng bệnh. Một trong những phương pháp phối hợp phổ quát là phối hợp giữa điều trị đích và hóa trị.

Trong khi liệu pháp điều trị đích nhắm vào các yếu tố hoặc protein đặc biệt có sự liên quan tới sự tiến triển của u bướu, hóa trị lại thâm nhập tế bào ung thư bằng cách ngừng sự phân chia tế bào nhanh chóng. Việc phối hợp 2 phương pháp này giúp cho tăng nguy cơ tiêu diệt tế bào ung thư, vì liệu pháp đích có thể giúp cho u bướu nhạy cảm hơn với hóa trị, từ đó tiến hành tăng tỷ lệ đáp ứng và nhiều ngày thời gian sống cho người chứng bệnh.

Ví dụ điển hình là sự phối hợp giữa thuốc ức chế VEGF (như Bevacizumab) và hóa trị trong điều trị ung thư đại tràng. Bevacizumab giúp cho ngừng sự trở thành mao mạch mới nuôi dưỡng u bướu, tiến hành suy giảm nguy cơ tiến triển của u bướu, trong khi hóa trị tiếp tục thâm nhập các tế bào ung thư. Điều này tạo ra 1 chiến lược điều trị đa chiều, giúp cho tối ưu hóa hữu hiệu. (5)

Sự phối hợp giữa Cetuximab (1 loại kháng thể đơn dòng ức chế yếu tố tăng trưởng biểu bì – EGFR) và hóa trị từng được nghiên cứu và ứng dụng rộng rãi trong điều trị ung thư đại tràng, nhất là với các trường hợp ung thư đại tràng di căn hoặc không có đột biến gen KRAS. Cetuximab vận động bằng cách ngăn chặn vận động của EGFR, 1 protein đóng vai trò quan trọng trong quá trình tiến triển và sinh trưởng của tế bào ung thư. Khi EGFR mắc phải ức chế, sự tiến triển tế bào ung thư mắc phải chặn lại, từ đó giúp cho kiểm soát sự tiến triển của u bướu. (6)

Một lợi ích lớn khi phối hợp Cetuximab và hóa trị là việc tránh sự tiến triển của kháng thuốc. những tế bào ung thư có thể tiến triển nguy cơ kháng lại hóa trị thông qua việc tăng cường vận động của các tín hiệu tăng trưởng như EGFR. Cetuximab giúp cho loại bỏ cơ chế này, tiến hành suy giảm nguy cơ tế bào ung thư kháng lại hóa trị.

Sự phối hợp Cetuximab và hóa trị cũng có thể đi kèm với những tác dụng phụ. Mặc dù Cetuximab có ít tác dụng phụ hơn so với hóa trị, tuy nhiên nó vẫn có thể gây ra ra phát ban trên da, mẩn ngứa ngáy, viêm kết mạc, hoặc những phản ứng dị ứng nghiêm trọng trong một tỷ lệ. Ngoài ra, hóa trị có thể gây ra buồn nôn, mệt mỏi, suy giảm tiểu cầu, hoặc suy giảm nguy cơ miễn dịch. Do đó, người chứng bệnh cần phải được theo dõi cẩn thận và điều chỉnh liều thuốc sao cho phù hợp trong suốt quá trình điều trị.

liệu pháp điều trị đích với các phương pháp điều trị khác như hóa trị giúp tối ưu
phối hợp liệu pháp điều trị đích với các phương pháp điều trị không không khác như hóa trị giúp cho tối ưu hữu hiệu trong điều trị ung thư đại tràng

phí điều trị đích trong ung thư đại tràng giá bao nhiêu?

phí điều trị đích trong ung thư đại tràng giá bao nhiêu phụ thuộc vào thời kỳ ung thư, quy trình điều trị, thời gian điều trị, loại thuốc sử dụng,… và phạm vi chi trả của Bảo hiểm Y tế hoặc Bảo hiểm tư nhân. chủ yếu vì vậy, về việc phí, rất không dễ để bác sĩ có thể đưa ra con số cụ thể.

Chăm sóc người chứng bệnh sau điều trị ung thư đại tràng bằng điều trị trúng đích

Chăm sóc sau điều trị là điều cần phải thiết với những người từng trải qua điều trị ung thư đại tràng bằng liệu pháp nhắm mục tiêu. Dưới đây là những hướng dẫn về việc chăm sóc người chứng bệnh sau điều trị ung thư đại tràng bằng liệu pháp điều trị đích:

  • Tái thăm khám thường xuyên để bác sĩ có thể theo dõi các dấu hiệu tái phát ung thư, nhận xét sức khỏe tổng thể và khắc phục các tác dụng phụ đang tiếp diễn.
  • Các xét nghiệm hình ảnh định kỳ như chụp CT hoặc nội soi đại tràng, nên được thực hiện định kỳ để phát hiện bất kỳ dấu hiệu tái phát ung thư nào.
  • Xét nghiệm máu có thể giúp cho theo dõi tác dụng gan, tác dụng thận và các chỉ số sức khỏe quan trọng không không khác.
  • Liệu pháp nhắm mục tiêu đôi lúc có thể gây ra ra tác dụng phụ. Điều quan trọng là phải báo cáo bất kỳ triệu chứng mới hoặc xấu đi cho bác sĩ điều trị. Các tác dụng phụ phổ quát có thể gồm có:
    • Mệt mỏi.
    • Phát ban trên da.
    • Các vấn đề về tiêu hóa.
    • thế đổi về vị giác hoặc cảm giác thèm ăn.
  • Tham gia vào các vận động thúc đẩy sức khỏe thể hoạt chất và tinh thần, như tập thể dục thể thao, thiền định, yoga,… để nâng cao sức khỏe thể hoạt chất lẫn tinh thần.
  • Thiết lập chế độ dinh dưỡng khoa học và thói quen sống lành mạnh.

Như vậy, điều trị đích (targeted therapy), liệu pháp nhắm mục tiêu,… trong ung thư đại tràng là 1 loại điều trị ung thư nhắm vào những thế đổi trong tế bào ung thư giúp cho chúng tiến triển, phân chia và lan rộng, không tác động tới tế bào khỏe mạnh, chủ yếu vì vậy hạn chế được tác dụng phụ hơn so với xạ trị hoặc hóa trị. Chăm sóc toàn diện sau điều trị ung thư đại tràng bằng liệu pháp điều trị đích đóng vai trò quan trọng trong việc giữ sức khỏe và nâng cao tin cậy cuộc sống của người chứng bệnh.

Khoa Ung Bướu, BVĐK Hưng Thịnh TP.HCM và Đơn vị Ung bước, Trung tâm thăm khám trị chứng bệnh Hưng Thịnh Quận 7 là địa chỉ điều trị ung thư đại tràng bằng liệu pháp đích uy tín, hữu hiệu. Tại đây, có hệ thống chuyên gia, bác sĩ hàng đầu, giàu kinh nghiệm tại đây sẽ trực tiếp chẩn đoán và lên quy trình điều trị cá thể hóa, phù hợp với từng trường hợp ung thư đại tràng, nhằm tối ưu hữu hiệu điều trị và hạn chế các tác dụng phụ.

Hy vọng với những thông tin mà bài viết vừa chia sẻ từng giúp cho bạn hiểu về điều trị đích trong ung thư đại tràng, cơ chế hoạt đột, ưu – nhược điểm, các loại thuốc được sử dụng, hữu hiệu, tác dụng phụ,… mà liệu pháp này mang lại.

Share this post:

Bài viết liên quan

Leave a Comment

This site uses Akismet to reduce spam. Learn how your comment data is processed.